翻译版有机磷中毒治疗新进展

只要这些有机磷杀虫剂还被作为杀虫剂使用，这些故意接触有害物质的现象就无法完全消除……

作者

张医院急诊科

来源

医学界急诊与重症频道

摘要

有机磷杀虫剂是一类有效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，因其廉价、多用途而在全球广泛应用。有机磷也被用作化学武器制成G系列和V系列的化学制剂，包括塔崩、沙林、梭曼、沙林，维埃克斯以及其他化学类似物。人类暴露于任何这些化合物将会导致神经递质-乙酰胆碱的堆积，从而导致异常的神经功能以及其他躯体并发症。在世界各地故意接触有机磷导致的自杀非常普遍，特别是发展中国家，并构成一个重要的全球健康危机。由于有机磷化合物在现代农业领域中普遍被应用以及其在生化武器中被悄悄使用使政府机构和医学研究人员不得不制定更严格的监管政策和法律，并更积极主动地研发新药和治疗方法。本文将近年来新开展的关于有机磷的新型药物和支持疗法研究进行了论述，包括酶治疗的进展。

介绍

有机磷杀虫剂(OP)属于乙酰胆碱酯酶抑制剂。OP化合物具有高度亲脂性，能快速积聚到神经系统，捆绑并使乙酰胆碱酯酶失活。同时许多硫代磷酸OP杀虫剂，如马拉硫磷、对硫磷、毒死蜱和二嗪农能直接抑制乙酰胆碱酯酶，一旦进入人体他们将影响细胞色素酶P单加氧酶并产生氧代谢产物。这些氧代谢产物以及有机磷中的磷酸三酯将强烈地结合胆碱酯酶并抑制其功能。随着在中枢神经系统的毒蕈碱受体和中枢神经系统、自主神经节和调节正常的肌肉收缩的神经肌肉接头的烟碱受体中活动的乙酰胆碱酯酶水平下降，这些受体会收到不受约束的刺激从而导致的症状称为胆碱能综合征。胆碱能综合征的特点被研究毒蕈碱症状的医疗专家称为SLUDGEM（S-salivation流涎、L-lacrimation流泪、U-urination尿频、D-defecation腹泻、G-gastrointestinaldistress肠胃不适、E-emesis呕吐和M-miosis瞳孔缩小）。在急性中毒时，乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头的过度刺激导致长时间的神经肌肉去极化，引起不规则的肌肉抽搐或痉挛，可导致心动过速、肌肉无力、或甚至呼吸肌功能障碍或瘫痪并可能导致患者死亡。这些神经毒性的有机磷(OP)杀虫剂估计每年能造成上百万人死亡。此外，据统计，年全球范围内的所有自杀者中有大约30%与故意接触此类化合物有关。

政府目前防治OP中毒的手段主要集中在"法律限制"上，政府的规章制定允许使用某些OP杀虫剂，以及使用低毒的替代品去代替一些剧毒的化合物。在美国有机磷化合物主要应用在农业部门。毒死蜱仍然是广泛的OP杀虫剂，据环保部门证据提供，自年以来毒死蜱的使用已减少大约50%，但相关证据表明环境污染仍然持续存在。随着世界各地的法律法规的出台，OP化合物使用导致的意外污染数量和自杀率也大幅地减少了。然而，在亚洲和西太平洋地区一些非常依赖农业的国家，暴露和服毒自杀仍然是一个长期存在的问题。在中国，有关OP的使用报道表明，农药需求的增长正在超过世界范围内的其他国家，同时农民的慢性暴露风险也在增加。在印度，主要的问题仍然是剧毒的OP化合物太容易获得、使用农药频率过高以及农民安全意识太差，以上的一切都导致该国每年OP中毒的异常升高。另一方面，斯里兰卡的国家表现出更为激进的趋势。斯里兰卡因上世纪90年代每年超高的自杀率而闻名于世，在其最高峰的时期，全国每年大约有47/,人次自杀。研究结果表明，这些自杀事件绝大多数是由故意接触OP杀虫剂中毒造成。在密切监测农药使用及颁布多个有针对性的禁令后，斯里兰卡的自杀率有效地减少了一半，且OP的病死率从14%下降到了大约2-3%。对于存在严重问题的化合物实行针对性的禁令并有效监控有望为发展中国家一方面要维持农药需求一方面要降低OP中毒死亡率提供可行的模板。

与此同时，几十年来OP中毒的医学治疗一直没有多大变化，都是以抗胆碱能药物阿托品注射液为主并联合某种形式的支持疗法。在初始的胆碱能危象出现时大多数是联合应用阿托品配合肟复能剂及抗惊厥药物。肟类复能剂是一种乙酰胆碱酯酶复活剂，通过其负电荷的羟基或肟组对被抑制的胆碱酯酶进行亲核攻击，随后去除胆碱酯酶上结合的抑制磷酸基团，促进酶的活化而恢复正常的神经功能。然而这一过程有几个缺点，胆碱酯酶是一种极易老化的酶，它经有机磷化合物的脱烷基或脱氨基作用一段时间后会在活化部位产生负电荷并使酶对复能剂无反应。此外，由于缺乏一种标准化的阿托品和肟复能剂用量，往往加剧了其早期充分有效地减轻胆碱能综合征的难度。因此，在初始的胆碱能症状得到控制后，有些长时间处于低乙酰胆碱酯酶水平的患者可能会发生中间综合征，其临床症状主要包括肌肉无力、需要机械通气的呼吸功能障碍等。

本文将报道最新治疗OP中毒的替代性药物及在治疗和预防几个关键性OP神经毒的支持疗法如酶生物清除剂。此外也包括标准的治疗方案的重要改变和开展未来工作的困境。

一

抗胆碱能药物

当前OP中毒药物疗法中一直应用阿托品作为抗胆碱能药物。这个化合物是一种生物碱，作为毒蕈碱型乙酰胆碱受体的竞争性拮抗剂，防止长时间过量乙酰胆碱引起的毒蕈碱胆碱能反应。然而，在一些急性OP中毒联合治疗中，阿托品的用量往往是不足的，这可能是由于阿托品的使用剂量不够明确或存在先天性阿托品抵抗。因此，有些学者正在研究其他有着类似作用机制的低毒的生物碱来替代现有的阿托品。一项研究发现，对阿托品存在高度抵抗的患者在进一步使用小剂量山莨菪碱时其恢复时间得到好转，这种生物碱在中国作为胆碱能和α-1交感拮抗剂经常用于治疗急性循环休克。除了其上述的拮抗性质，山莨菪碱在治疗OP中毒时还有抗氧化和保护神经细胞膜的潜在作用。这些结果表明，在治疗OP中毒时利用不同的生物碱单独或与阿托品联合使用可减少阿托品的毒性作用。

1.持续发展广谱有效的肟复能剂

十年来，研究人员一直在







































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